陳樂宗博士于2014年1月12日
我非常感謝各位傑出的同胞,頒給我這項榮譽。作為終身成就獎的得主,我大抵該就我的生平說幾句話作為回應。我可無意把這篇演講說成我的大事年表,我只準備提幾件事來說明我一生之所重。
上圖:畢業於哈佛公衛學院的陳樂宗(Gerald Chan)先生居住於麻州牛頓市(資料圖片)。
先從我修讀生命科學或生物學說起。我生長在英國殖民地年代的香港,上的是基督教學校。那裏的老師素質很高,使我獲益良多,當中有從中國內地來港的大學教授;我的物理老師畢業於麻省理工學院,歷史老師曾負笈哈佛大學。然而,當我唸生物科時,老師卻是一個剛從大學畢業的本科生。他是一個大悶蛋,教的生物學也悶不可耐, 只重描述而不尋考究,光畫一塊樹葉、逐一標出部位名稱,對我來說索然無味。我上學以來從未遇過一個討厭的學科,直到生物科出現。
因此,當我上大學時,我選擇了工程學;流體力學裏優雅的微分方程,使我樂在其中。有一天,我無意中蕩到工程學院一處我從未涉足的地方,好像是一個核工程實驗室 , 那天 , 一位教授跟我攀談起來,言談間他提議給我個別授課,我當然喜歡這個不用到講堂聽課的學習方式。如是者他每週跟我見一次面,教我讀弗里德蘭德和肯尼迪(Friedlander and Kennedy)合著的《核化學與放射化學》(Nuclear and Radiochemistry),這使我對輻射學產生了興趣。到入讀哈佛時,我便選修醫學放射物理,其中一個必修科是輻射生物學,也就在這裏我遇上一位教授,他向我展示了生物學是一門思維活潑的學科,與我上高中時那種只重描述的生物科迥然有別:生物學乃是運用基本的物理和化學原理,對生命運作進行探索。
在七十年代處身哈佛,並對生物學萌生興趣,實在是一段充滿刺激的歷程。許多研究DNA的首代巨擘仍在此任教,如吉姆•沃森(James Watson)、馬特•麥瑟森(Matt Meselson )和沃利•吉爾伯特(Wally Gilbert)等。這還不止,我們更可以去麻省理工學院自由選課,而那兒有另一群大師如薩爾瓦多•盧里亞(Salvador Luria)、喀拉戈賓德•科拉納(Har Gobind Khorana)和大衛•巴爾的摩(David Baltimore)等坐鎮。當你從教科書上讀到DNA的雙螺旋結構然後去上由沃森本人親授的的課,或讀到麥瑟森-斯塔爾實驗(Meselson-Stahl Experiment)後去上麥瑟森親授的課,或讀到盧里亞-德爾布呂克(Luria-Delbrück)噬菌體實驗後發現盧里亞不久將開設新的一門課,那種幸福感和滿足感實在不可言喻。與這些巨擘的近距離接觸造就了年青人對各種可能性的開放心態和對未來的自信。
能有機會親炙大師,乃是當學生的最大榮幸。除上課作業外,我經常著迷於各類講座。週中的每一天,醫學院各學系、哈佛劍橋校區的生物實驗室、麻省理工學院、麻省總醫院和長木醫學區各醫院都有學術講座,使人目不暇給。我們目睹科學裏偉大篇章的翻開;我們親聆科學大師的演說,看著他們被聽眾席上有同等份量的科學家質疑;我們見證尖端的研究成果自由交流,科學家如何奮力地以當時所知的科學來詮釋研究成果;我們親見科學假設和範式逐步成形、受到質疑、修訂演進,獲得肯定或湮沒無聞。
科學是對真理的追求,而七十年代美國科學界的生態環境,特別有利於實現這個目標。每個教授都有自己的小王國,與追隨者自由恣意地探索他們眼中的真理。經費充裕讓每種學說都能百花齊放,也讓每個科學家對自己的研究方向有足夠的自主權,而由於主要的經費皆來自院校以外的第三方,這意味著大家無須為獲得經費而討好校內高層。我的導師比爾•哈茲爾廷(Bill Haseltine)以率性見稱,他年輕時,才當助理教授不久,竟在研討會上公開指剔系主任的科學論據有誤;經濟學家米爾頓•弗里德曼(Milton Friedman)說,經濟自由是真正自由的先決條件,這就是典型一例。此外,在交流研究成果及攜手合作方面,同樣是高度自由的,沒有什麼律師、發明披露、研究材料轉讓協議、技術轉讓辦公室等繁文縟節;這是科學還未被功利腐蝕的最後一個純真時代。
若我審視科學訓練對我日後投資事業的影響,從生活在一群自由地追求真理的理想主義者中得來的體驗,不亞於研習科學為我提供的思維訓練。理想主義帶有一種大無畏精神,某些全心全意追求真理的人,甚至可以不惜一切,當中蘊含著一個信念:真理最終會勝利,一切自會柳暗花明。我們為邁向真理而激辯,作君子之爭;交相浸潤,樂在其中。我們因科學而欣喜,皆因綻敞於眼前的真理,讓我們一起窺視到生命的奧妙。
這種科學家的品性薰陶,使得我日後縱然從事投資事業,亦從非以賺錢為首要取捨,而總是為了要幹一些有趣的、蘊含著內在美的事。它是一股使我不斷向前的動力,也是一塊我用以篩選項目的試金石。這種投資方法當然頂風犯險,我亦曾有許多趟失誤。用現代投資組合理論(Modern Portfolio Theory)的術語來說,我的投資往績有較高的貝塔系數(Beta),表現較為波動;但我想,只要最後有出類拔萃的阿爾法(Alpha),這個策略還是可以的。
在座中有許多人,都曾讀過我兩年前在南京大學—約翰斯•霍普金斯大學中美文化研究中心畢業禮上的演講。我談到人在這個時代被壓縮成淺薄的經濟動物,人的所有其他屬性都被擠乾。我今天仍跟你們說同一番話:一個單維的經濟動物,也許可成為出色的投資專家,但決難當上一個有良知的人。我經常自省並提醒他人,務須悉心維護我們的核心人性。許多事都可掉以輕心,但人性決不容有失,否則將置人性於被扭曲磨滅的險境。
以此為本,讓我轉談一些我近年較為有趣的投資項目。當我還是研究生時,學校教的癌症療法是手術、化療及放療。化療跟放療都是濫殺細胞的毒劑,多年來癌症藥物開發都一直致力於擴大這些療法的治療窗口。隨著信號轉導途徑學的開發,帶來酪氨酸激酶抑製劑的標靶治療法。鑑於生物網絡上的節點和途徑的重疊,標靶治療的針對性並非如我們所願般一矢中的。另一個缺點是,標靶性愈高的藥物,其愈容易被癌細胞通過基因突變的方式逃脫。儘管如此,比起濫殺細胞的毒劑,激酶抑製劑已是一個很大的躍進。
有感於癌症療法這些基本缺憾,促使我放眼於截然不同的另類療法。五年前,我有機會投資在一家溶瘤病毒公司,這是一個非常大膽的舉措。儘管前人曾有多番嘗試,但從未有一株溶瘤病毒獲得美國藥監局認可為治癌藥物。倘以傳統智慧而言,投資於有所改善的激酶抑製劑是更加安全之舉,但這種漸進主義是我難以苟同的。人常為求降低風險而結伴而行,換句話說是隨眾求安。但於我而言,附從主流從非我之所願。
我看了不止一家而是多家溶瘤病毒公司的數據。從生物學來看,改造病毒使其可識別腫瘤是可行的,病毒的安全性也沒有問題,臨床數據雖然有限,但具說服力。長話短說,我在這家名為Biovex的公司作出了投資,兩年後Amgen以約十億美元收購了Biovex,當時其產品開發只處於第二階段的臨床實驗,收購價中相當一部份是以現金即時支付。
投資回報之餘,使我感興趣的是溶瘤病毒治療之所以有效,不單是因為病毒直接溶解腫瘤,亦因為它是藉著病人的免疫系統而對腫瘤產生療效;這種「遠位效應」(abscopal effect)可見於沒有被瘤內注射病毒的腫瘤亦同樣消失。時為2011年初,比BMS-936558的抗PD1抗體的公佈時間早了一年多,癌症免疫治療當時還未火紅。其實,當我還是學生時,我從周邊視覺關察到史蒂夫•羅森伯格(Steve Rosenberg)在美國國立衛生研究院的工作。多年來,他為提高癌症免疫治療的療效而拚力費心;很大程度上,由於當時免疫學還未成熟,令他事倍功半。因此,儘管我覺得他的努力可嘉,但他的數據尚欠魅力。其他人嘗試找尋腫瘤特異性抗原,以提高癌症免疫治療的療效,但成果亦乏善可陳。有家名為Cell Genesys的公司,試圖以滅活的腫瘤細胞作為癌症疫苗,結果於2008年黯然敗退。那些致力於樹突細胞癌症療法的公司,雖然並非療效昭著,但成績總算好一點,如Dendreon開發的Provenge疫苗便於2010年取得美國藥監局的批准。其實,十多年前當Dendreon還是一家未上市的公司,我已投資其中;待它在納斯達克上市後,我樂得把手上股份賣掉賺它一把。投資者很容易被那些允諾能醫不治之症的科學新發現弄得目眩神迷,但鮮有投資者能堅毅地在藥物開發至通向監管部門批准的艱辛歷程中對公司不離不棄。
正當癌症免疫療法處於低迷光景之際,朋友告訴我一家名為Aduro的癌症免疫療法公司,因其投資者驟然撤出而陷入困境。這家公司原先獲得西岸三家頂級創投基金投資;惟當進行一期臨床實驗時,有病人接受治療後出現發燒,這三家投資者便決定撤資。我再一次地從臨床數據入手,經細閱後發現,數據雖然零星但予人希望。事實上,根據我們開發溶瘤病毒的經驗,病人在注射病毒後出現發燒,是取得良好療效的先兆。因此,在癌症免疫療法四面楚歌及公司被三家創投基金離棄之際,我決定投資Aduro。從此,我們擔起了治療胰腺癌的艱辛挑戰。待二期臨床數據顯示此免疫療法帶來甚為顯著的存活效益時,你可以想像我們多麼欣喜。這些數據已在去年的美國臨床腫瘤學會(ASCO)年會上公佈,該公司現正準備三期臨床實驗,前路仍然漫長艱辛。投資於生物技術,無可避免要面對這些挑戰,倘若我的目的只為賺錢,房地產應是更具吸引力的產業。
我想談的第三家公司名叫Stealth Peptides,這公司開發的是針對線粒體的多鈦藥物。當我認識那位發明這些肽藥物的科學家時,有關的科學只包括一篇刊於《生物化學學報》(Journal of Biological Chemistry)的文章和一些未經發表的動物疾病模型實驗。自從我從物理系轉到生物系時在哈佛學院修讀細胞生物學基礎課,此後就再未聽人談起線粒體。可幸時過三十載,我居然還保存著當時的教科書,並找到了有關線粒體的章節。我也翻出了勒寧格(Lehninger)所著的《生物化學原理》來讀。此書開度高佻,可能是所有教科書裏裝幀最標緻的一本。
要道出Stealth Peptides的故事,我暫且把話題岔到1944年出版的一本小書《生命是什麼》(What is Life),作者是以量子力學波方程而揚名的歐文•薛定諤(Erwin Schrödinger)。二戰期間,薛氏離開奧地利到愛爾蘭擔任都柏林三一學院的院士,並於1943年在該校發表了一系列演講,後來講辭被整理成為《生命是什麼》這本書。在該等演講中,他從兩個問題入手探討生命是什麼。首先他問:生物何以能井然有序地延續?亦即是,生物體如何將其特性一代又一代穩定地遺傳下來?正是在回答這個問題時,他提出了「非週期性晶體」的概念,這概念啟發了沃森(Watson)和克里克(Crick)在看到X射線的衍射數據後,構思出DNA雙螺旋結構。薛定諤在書中提出的第二個問題是:生物何以能脫離熱力學第二定律的規約,沒有被熵(entropy)所淹沒而朽化?答案當然是能量。如果薛氏的首個問題是關於人如何出生,那麼他第二個問題可說是關於人如何能得以存活;如果他的首個問題是關於遺傳學,那麼第二個問題可說是關於生物能學。在其後的科學進程裏,逾半個世紀的遺傳學迄今天的基因組學,回答了他提出的首個問題,這個時代我們可稱之為基因主導時代。我的猜測是,我們現正進入生物能學時代。如果細胞核是基因主導時代的焦點,線粒體將是生物能學時代的焦點。
線粒體確是細胞內較為耐人尋味的細胞器。它們有自己的基因組,這些基因組規模雖小,但有多個副本;但組成線粒體的蛋白,又並非全都由線粒體本身的基因組編碼。線粒體在宿主細胞內有一定的自主權,因為它們有自己的裂變和聚變週期;但線粒體和細胞核之間,又保持著一定的交流和信號互通。被稱為生物體內傳遞能量的「分子通貨」三磷酸腺苷(ATP),大部分均由線粒體產生;而細胞凋亡過程的重要部分,也發生在線粒體中。這告訴我們,線粒體對細胞的生與死至關重要。在中國傳統醫學中,生命力就是「氣」,倘要我以一個生物化學概念來比擬「氣」,我覺得應該就是三磷酸腺苷;但我絕非指兩者等同。將傳統中醫與西醫這兩種哲學體系強求對應,是徒勞無功的,只會令兩者都非驢非馬。
從近年所見,研究線粒體的文獻數量大增,涉及線粒體功能障礙的疾病包括:急性腎損傷、心肌梗死、中風、肺動脈高血壓、再灌注損傷、心臟衰竭、糖尿病、糖尿病併發的神經和視網膜病變、癌症、神經退行性疾病、自閉症,以至衰老等。Stealth Peptides現正在上述某些領域進行多項臨床實驗。
由於這些項目仍在開發階段,恕我不便多談,但我想告訴你們:那位科學家最初如何發現這些多肽?我又如何認識她並促成該公司之成立?答案是:機緣巧合。當時司徒博士正研究阿片類藥物,她吩咐研究生給肽標上熒光劑,看看它們進入細胞後往哪兒跑;這一看倒夠瞧,它們都鑽到線粒體裏!可我又如何認識司徒博士?那是通過她的哥哥,他是建築師,曾與貝聿銘共事,參與過我們一些地產項目。如果我沒有旁涉地產,司徒博士和我可能永遠也不會相識。
生命充滿著機緣巧合,但基因主導的科學年代,使人對生命有過於確定的看法;細胞核儼如主宰,決定著所有結局。在一片亢奮中,人類基因組計劃令人產生幻象,以為只要我們知道全部基因序列,所有疾病都可治好。在座有些人和我一樣,曾跟比爾•哈茲爾廷(Bill Haseltine)有過交往。他是我的博士後導師,並創立了一家名為Human Genome Science的公司,惟該公司最終未能藉著人類基因序列而開發出任何新藥來。生命其實並非一本一字不易的劇本,基因組亦並非主宰一切的絕對權威。在不同程度上,生命中的許多結果都是機遇使然。曾經生兒育女的人都知道,新生命的締造過程中存在著隨機性的基因重配,誰也無法保證結果;在多子女的家庭中,各人的體質及資質不一,說明機緣之弄巧。
生命既然充滿了機緣巧合,能夠有所準備,掌握機會昂首而行,此乃大度之人生。
讓我回到薛定諤「生命是什麼」的問題。儘管這個書名引人入勝,他真正想問的是「生命如何運作」。我不知道我們能否回答「生命是什麼」;這聽起來更像是一個哲學本體論的問題。薛氏亦定必意識到,單以生物化學來界定生命,有其不足之處。因此,1955年他在劍橋大學三一學院發表了另一系列講課,題目是《心靈與物質》(Mind and Matter)。顯然,對高等生物來說,「生命是什麼」的問題,不能止於以生物化學來闡釋生命的運作,還涉及到認知的問題。
無怪乎許多偉大的生物學家,在生命科學的某範疇作出重大貢獻後,轉到神經科學方面另闢蹊徑;其探知之旅跨越了「生命是什麼」而求索於「人何以為人」。最矚目的例子當是弗朗西斯•克里克(Francis Crick),但其他諾貝爾獎得主之同道者亦比比皆是,從早年的麥克斯•德爾布呂克(Max Delbrück )到馬歇爾•尼倫伯格(Marshall Nirenberg),迄至現代的免疫學家杰拉爾德•埃德爾曼(Gerald Edelman)和利根川進(Susumu Tonegawa)。對人腦之探索已成了經國大業,尼克松總統曾對癌症宣戰,如今奧巴馬總統正撥資進行人腦圖譜研究計劃。
生化反應是物質的,認知是形而上的。我們知道神經遞質在神經元中運作,但我們感受不到神經遞質,我們感受到的是快樂、愛、恐懼、焦慮、抑鬱等。我們感受不到G蛋白偶聯受體(GPCR)的各種組合,但我們嗅到新焙的咖啡、牛油煎香的大蒜或燒烤架上的排骨香味。我們感受不到眼裏視紫紅質的氧化和異構化,但我們看安德魯•惠氏(Andrew Wyeth)的畫時會感到靜謐,看愛德華‧霍珀(Edward Hopper)的畫時會萌生孤寂,看到迎春花冒首時會感盼寒冬將盡。是什麼轉換器把物質轉化成形而上?它是否一種類似氯化鋰、百憂解、或大麻的物質?隨著神經科學遞進,我們正趨近物質與意識的界面。我不清楚我們能否將這個界面完全弄明白,但我確實看到純以物質詞彙來描繪人,這是一種危險的簡化,對科學還原論一種悲哀的曲解。人有其屬性和體悟,斷難簡化為純然的物質量數,縱使我們能為之亦不應為之。讓我說一些個人的感受。
我的父親不是一個書卷氣很重的人,他從不跟我談文學,唯一提過的文章是朱自清的《背影》,我相信大家初中時都念過這篇散文。為什麼望著父親蹣跚地穿過鐵道買桔子,會教那個年輕人掉眼淚?何以兩年多後,他仍念念不忘父親的背影並且黯然神傷?為何這篇文章數十年來,仍不斷勾起一代又一代父親與子女的深情?
1974年,父親首次來波士頓探我。有一個在哈佛就讀的兒子,顯然令他感到高興。儘管當時他已事業有成,可他仍不禁被這座頂尖學府的巍峨風采所懾倒。每當提起我的論文導師他都語帶敬重,人家可是哈佛的教授啊。
我帶父親逛哈佛合作社書店時,諾曼•洛克威爾(Norman Rockwell)的一本大型精裝畫冊吸引了他的目光。洛氏的畫描繪美國的小鎮風情,那是一種父親從未經歷過的生活,但畫中表達的純樸人情卻令他頓時產生共鳴;畫作呈現了一個較單純年代的美國,當時的人際關係和感情,都還未被豐裕的物質生活所掩蓋或扭曲。父親並非一個對未來悲觀而沉湎過去的人,也不是一個盲目鍾情往事的浪漫主義者。他之所以與洛氏畫作中的懷舊情愫有所共鳴,乃因他深信人該重情念舊,無論過去是好與壞、甜與苦,都該銘記不忘。
那一天,父親要我買下那本諾曼•洛克威爾的畫冊送給他;他自己不買,要我買來送給他。我在扉頁寫上:「送給父親,聊表親情」。
那本諾曼•洛克威爾的畫冊,讓我們父子之間互送心底裏的溫情。我斷不希望這種溫情被簡化為「大腦某一部分在功能磁共振儀下出現的一種影象 」,或「凝膠板上的一條色帶」,或「蛋白質組學熱圖上的一個彩團 」。這種溫情乃人性之本體,超越了物質的描述、解剖的切割或化學的定律,讓這些顯得不值一哂,並對科學還原論作出嘲諷。難道我真的需要為我和父親之間的溫情 — 這份在他離世逾二十五載的今天仍湧現於我心頭的溫情 — 找一個科學的解釋嗎?人體的生物化學反應發生於瞬息之間,人心靈的感受卻可歷久不衰,兩者雖在時間上有數量級的差異,但均為人之本質。
作為結語,讓我再一次說,我非常欣喜轉修了生命科學,並與科學為伴活出豐盛人生,而我最慶幸的莫過於體悟到生命並非徒然是科學;在科學與人性的接壤中,我找到一個充滿奧妙、悸動和各種可能性的人生。我感激家人和朋友與我共渡生命之旅,他們以寬和仁愛包容我的不羈。我衷心感謝各位賢師良傅和菁英同仁,你們使我受益匪淺。我不忘神說『因為多給誰,就向誰多取』這個託負,並對祂的恩典永懷感激,同時也感謝各位今天頒予我的榮譽,謝謝。